Le sequenze possono essere allineate in due modi diversi:
Il problema che si pone è quello di valutare quale dei due allineamenti è il migliore.
Da un punto di vista strettamente computazionale l’allineamento migliore è quello che totalizza il punteggio maggiore. Ma questo non chiarisce il problema né dal punto di vista biologico né da quello computazionale.
Da un punto di vista biologico, in alcuni casi è necessario privilegiare gli allineamenti locali. Si pensi per esempio al caso in cui si voglia effettuare una ricerca in banca dati per identificare le proteine che contengono un particolare dominio, allora si dovranno cercare similarità locali. I criteri di similarità che privilegiano gli allineamenti locali sono quindi preferibili, sia a livello di proteine sia di DNA, ma gli allineamenti globali possono comunque essere applicati per confrontare accuratamente due sequenze la cui similarità sia estesa per tutta la lunghezza.
Con il termine "locale" si intende che nella valutazione dell'allineamento si tiene conto anche dell'estensione della regione in cui si manifesta la similarità non che l'allineamento deve necessariamente essere limitato a una sottoregione della sequenza. Quindi, nel caso di due sequenze simili per tutta la loro estensione, l'allineamento locale risulterà comunque esteso a tutta la sequenza.
Da un punto di vista computazionale, si vedrà più avanti che gli algoritmi per la ricerca di allineamenti locali non si basano esplicitamente sulla relazione tra l'entità e la lunghezza dell'allineamento, ma piuttosto sull'attribuzione di punteggi negativi alle porzioni dell'allineamento non simili. Per comprendere meglio il problema, analizzeremo nei prossimi paragrafi gli algoritmi usati per l'allineamento di sequenze.